*仅供医学专科东说念主士阅读参考轻轻射

新机制、新靶点、新但愿

撰文：小黄

我国成东说念主糖尿病患病率高达12.4%，糖尿病已成为严峻巨匠卫生问题[1]，且其发病机制复杂，中枢在于胰岛素抗拒和胰岛β细胞功能结巴。现时的调整决策虽有一定效力，但仍存在局限性，亟需新的调整步调。

而近日，Science上的两篇新筹办为咱们揭开了糖尿病新的发病机制，这可能为调整2型糖尿病带来新的靶点、新的决策。一皆来望望吧。

1

ADM竟会“搅乱”内皮胰岛素抗拒？

痴肥与2型糖尿病之间存在密切谈判，而胰岛素抗拒是这一疾病的中枢特征。在探究两者关系过程中，筹办东说念主员发现ADM（肾上腺髓质素，一种在痴肥东说念主群和小鼠中血浆水平升高的激素）在痴肥关系的胰岛素抗拒中上演了要津变装[2]。其通过激活卵白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），遏止了胰岛素受体在血管内皮细胞中的磷酸化，从而导致胰岛素信号传导受阻。

图1 肾上腺髓质素指令的内皮胰岛素抗拒介导痴肥关系糖尿病

筹办东说念主员通过开展体外实验和体内实验，发现：

表1：实验历程与中枢发现

*注：敲低：运用RNA干扰时代，缩小细胞或生物体内特定基因的抒发水平

肾上腺髓质素遏止胰岛素信号传导：在东说念主类内皮细胞中，肾上腺髓质素通过PTP1B介导的去磷酸化作用，遏止了胰岛素受体的活性；

痴肥小鼠的实验：在痴肥小鼠中，衰败内皮细胞肾上腺髓质素受体的小鼠发扬出更高的胰岛素敏锐性和更好的肌肉灌输；

肾上腺髓质素与PTP1B的关系：肾上腺髓质素通过PKA增多了PTP1B的活性，进而遏止了胰岛素受体的磷酸化。

筹办标明ADM在痴肥关系胰岛素抗拒中的要津作用，并残忍可通过遏止ADM信号通路来调整2型糖尿病。

2

胰岛β细胞线粒体损害，或是胰岛素分泌功能结巴的紧迫原因

好意思国密歇根大学团队发现线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量（ATP），而糖尿病患者的要津代谢细胞（如胰腺β细胞、肝细胞）中线粒体功能多量受损，导致能量供应不及和细胞功能结巴[3]。

图2 逆行线粒体信号转导抑遏代谢组织的身份和熟悉度

筹办东说念主员通过基因敲除模子，东说念主类胰岛筹办和药物烦躁实验发现：

基因敲除模子：通过在小鼠β细胞中敲除线粒体质料抑遏关系基因（如CLEC16A、TFAM、MFN1/2），发现这些细胞渐渐失去熟悉记号物（如胰岛素、GLUT2），转而抒发未熟悉细胞卵白（如ALDH1A3）；

东说念主类胰岛筹办：糖尿病患者的胰岛β细胞中，线粒体DNA含量减少，基因抒发异常，且自噬智商下落；

药物烦躁：使用药物ISRIB（整合应激响应遏止剂）遏止整合应激响应（ISR）通路后，受损的β细胞能重新归附熟悉表态和功能，血糖抑遏改善。

胰岛β细胞线粒体损害是胰岛素分泌功能结巴的紧迫原因，会激励细胞内能量失衡，失去分泌胰岛素智商。但令东说念主惊喜的是，使用ISRIB药物阻断应激响应，可使痴肥小鼠β细胞四周内归附胰岛素分泌功能，血糖抑遏闲居。这标明糖尿病调整可从拓荒受损细胞功能入辖下手，而非仅依赖补充胰岛素。

小结

诚然糖尿病形式当今仍很严峻，但更多新的机制和新的靶点正在被发现，跟着科研长远和多学科相助，异日糖尿病调整有望得到更好的获利。

参考文件：

[1]中华医学会糖尿病学分会. Chinese Guidelines for Prevention and Treatment of Diabetes (2024)[J]. Chinese Journal of Diabetes Mellitus， 2025， 17(1):1-139. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20241203-00705.

[2]Cho H， Lai CC， Bonnavion R， et al. Endothelial insulin resistance induced by adrenomedullin mediates obesity-associated diabetes. Science. 2025;387(6734):674-682. doi:10.1126/science.adr4731

[3]Walker EM， Pearson GL， Lawlor N， et al. Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues. Science. Published online February 6， 2025. doi:10.1126/science.adf2034

包袱裁剪丨小林

*\"医学界\"尽力所发表执行专科、可靠，但永诀执行的准确性作念出应允；请关系各方在领受或以此行为决策依据时另行核查。